Stres, Kecemasan, dan Ketakutan

Istilah stres, kecemasan, dan ketakutan biasanya digunakan dalam bahasa sehari-hari, serta literatur psikologi, psikiatri, dan ilmu saraf.

Akibatnya, istilah-istilah ini telah didefinisikan dari berbagai sudut pandang deskriptif, fenomenologis, psikodinamik, dan biologis.

Metode perilaku, elektrofisiologis, farmakologis, dan genetik semakin memfasilitasi penelitian tentang mekanisme biologis sel yang mendasari dan sirkuit saraf stres, kecemasan, dan ketakutan. Stres mewakili respons neuroendokrin terintegrasi manusia dan hewan terhadap rangsangan yang dianggap baru atau mengancam.

Meskipun berbagai rangsangan fisik, psikologis, dan fisiologis dapat dianggap sebagai stres, pada tingkat biologis, respons stres sangat dipertahankan, dan terdiri dari serangkaian reaksi emosional, kognitif, otonom, dan metabolik yang ditimbulkan untuk memungkinkan reaksi cepat. adaptasi terhadap lingkungan.

Salah satu sinyal kimia paling awal yang dilepaskan setelah stimulus dianggap sebagai stres adalah corticotropin-releasing factor (CRF), peptida hipotalamus (Spiess et al. 1981) yang bekerja melalui aliran darah portal di hipofisis sehingga merangsang sekresi peptida kortikotropin ( ACTH). ACTH memasuki aliran darah dan memicu pelepasan hormon glukokortikoid dari kelenjar adrenal.

Selain aktivasi sumbu hipotalamopituitary-adrenal (HPA), organisme merespons dengan aktivasi sistem adrenergik yang kuat.

Dengan demikian, respons stres dapat dievaluasi dengan andal dengan mengukur kadar ACTH, glukokortikoid, dan adrenalin dalam darah pada tahap yang sangat awal. Selain itu, respons stres memunculkan banyak proses molekuler lain di otak, yang tidak terdeteksi dalam sirkulasi sistemik, dan data berharga tentang proses ini telah dihasilkan dari hewan laboratorium, khususnya tikus dan mencit. 

Proses ini terdiri dari perubahan fosforilasi protein, ekspresi gen, dan perubahan tingkat faktor pertumbuhan yang menyebabkan perubahan plastis pada sinapsis neuron. Saat terpapar kembali dengan rangsangan stres yang sama atau lainnya, pola proses perilaku dan molekuler berubah.

Misalnya, di otak depan limbik, faktor transkripsi FOS tidak diproduksi setelah terpapar stimulus yang sebelumnya ditemui secara independen dari sifat permusuhannya, dan dengan demikian, dalam konteks ini FOS dapat dianggap sebagai penanda molekuler untuk kebaruan (Radulovic et al. 1998a ). Hewan pengerat, serta manusia, merespons situasi stres dengan respons emosional yang waspada seperti kecemasan atau ketakutan.

Upaya untuk membedakan antara ketakutan dan kecemasan atas dasar biologis dilakukan di bawah ini. Untuk penyajian beberapa model ketakutan dan kecemasan hewan (lihat Rodgers 1997, untuk ulasan), mungkin cukup untuk menunjukkan ekspresi ketakutan yang agak terfokus bila dibandingkan dengan ekspresi kecemasan yang menyebar.

Model Hewan: Kecemasan dan Ketakutan 

Model Kecemasan Hewan

Pada hewan pengerat, kecemasan diukur dengan sejumlah paradigma yang mengevaluasi rangkaian perilaku hewan pengerat yang berbeda di bawah kondisi lingkungan yang ditentukan.

Tes yang paling umum diterapkan mengukur preferensi untuk lingkungan yang gelap daripada yang terang (tes plus-maze yang ditinggikan, tugas munculnya gelap-terang), intensitas kontraksi otot sebagai respons terhadap rangsangan sensorik (kejutan), atau kontak selama interaksi sosial. Dalam tes pengubur kejutan, seekor hewan bertemu dengan probe yang dialiri listrik, dan mengatasinya dengan mengubur atau menghindari probe.

Tes ini telah dianggap sebagai model untuk rasa takut dan juga kecemasan.

Meskipun temuan bahwa lesi septum lateral mempengaruhi penguburan sedangkan lesi amigdala mempengaruhi penghindaran probe dapat menunjukkan bahwa penguburan dan penghindaran probe mencerminkan kecemasan dan ketakutan, masing-masing, bukti biologis konklusif masih kurang 

Sebagian besar tes kecemasan juga mengukur perilaku tambahan, seperti eksplorasi, penggerak , dan penilaian risiko yang mungkin atau mungkin tidak terkait langsung dengan kecemasan. Karena saling ketergantungan antara perilaku dan kecemasan ini sulit untuk dievaluasi, kecemasan diidentifikasi dan diukur secara optimal ketika perilaku lain tidak terpengaruh (Weiss et al. 2000).

Dengan pengecualian uji kejut, tes kecemasan hewan pengerat mengevaluasi respons kecemasan akut dan dilakukan secara optimal satu kali. Eksposur ganda terhadap tes dikaitkan dengan gangguan pembiasaan yang kuat, yang menambahkan komponen pembelajaran pada perilaku cemas.

Model Ketakutan Hewan

Dengan pengecualian ketakutan bawaan seperti ketakutan akan pemangsa, evaluasi respons ketakutan memerlukan prosedur dua langkah.

Pengkondisian ketakutan klasik terjadi ketika hewan belajar bahwa stimulus awalnya netral (stimulus terkondisi, CS) adalah prediksi bahaya. Untuk pelatihan, hewan ditempatkan di lingkungan baru (konteks) dan pada akhir periode eksplorasi kejutan kaki (stimulus tanpa syarat, AS) diberikan. Jika nada atau cahaya disajikan sebagai CS sebelum kejutan, hewan itu belajar mengasosiasikan CS dengan AS.

Respons rasa takut dievaluasi secara perilaku setelah terpapar kembali dengan konteks, nada, atau cahaya yang digunakan dengan mengukur perilaku membeku yang mencerminkan ketakutan yang dikondisikan.

Atau, cahaya atau nada yang dikondisikan dapat ditampilkan ketika hewan berada dalam kotak kejut, dan sebagai respons terhadap CS menunjukkan kejutan yang berpotensi menimbulkan rasa takut.

Potensiasi Kecemasan

Model hewan dari potensi kecemasan menerapkan tes yang sama yang mengukur kecemasan; namun, sebelum tes kecemasan hewan mengalami peristiwa stres yang tidak terkait dengan rangsangan dari situasi pengujian.

Kecemasan potensial biasanya diamati setelah terpapar stresor yang tidak terkendali, seperti imobilisasi, kekalahan sosial, penarikan etanol, atau pengkondisian ketakutan klasik. Generalisasi, yang diamati sebagai respons terhadap rangsangan selain CS yang digunakan untuk pengkondisian rasa takut, dapat mencerminkan kecemasan yang potensial.

Namun, hewan yang sebelumnya terpapar stresor yang dapat mereka kendalikan atau hindari, seperti selama penghindaran aktif (ketika misalnya transisi hewan dari satu konteks ke konteks lain menghentikan pengiriman kejutan), tidak mengembangkan kecemasan yang potensial.

Potensi kecemasan juga dapat diinduksi secara farmakologis oleh senyawa yang meningkatkan perilaku cemas. 

Misalnya, injeksi peptida CRF ke dalam inti dasar stria terminalis menimbulkan fasilitasi jangka panjang dari respons kejutan, sedangkan injeksinya ke dalam septum lateral meniru kecemasan yang disebabkan oleh stres pada labirin plus yang ditinggikan.

Persamaan dan Perbedaan Antara Ketakutan dan Kecemasan

Kecemasan dan ketakutan telah dibedakan dengan jelas dalam psikiatri.

Namun, ahli neurobiologi umumnya memperlakukan respons emosional ini sebagai proses yang sama, mungkin berdasarkan hubungan molekuler, neuroanatomi, dan fungsional yang erat antara rasa takut dan kecemasan.

Hubungan erat ini ditunjukkan oleh temuan bahwa: (a) ketakutan dan kecemasan menimbulkan respons perilaku, somatik, motorik, dan viseral yang serupa yang dimediasi oleh jalur umum dalam inti hipotalamus, otak tengah, dan batang otak yang terpisah; (b) perolehan respons rasa takut dapat dicegah secara signifikan dengan obat ansiolitik seperti benzodiazepin dan agonis reseptor serotonin 5-HT1A; dan (c) perolehan respon ketakutan yang dikondisikan sangat paralel dengan peningkatan kecemasan yang maksimal setelah konsolidasi memori (Radulovic et al. 1998b).

Perbedaan antara kecemasan dan ketakutan signifikan pada tingkat pemrosesan kognitif dari rangsangan yang menimbulkan respons emosional, sehingga pengenalan stimulus pada tingkat sistem kortikal-limbik secara signifikan menentukan apakah ketakutan atau kecemasan diungkapkan.

Sirkuit Neuroanatomi

Kecemasan dan Ketakutan Seperti yang disajikan pada Tabel 1, perlu dicatat bahwa lesi pada daerah otak yang berbeda secara berbeda mempengaruhi kecemasan, kecemasan potensial, dan ketakutan terkondisi.

Data ini menunjukkan bahwa sistem ketakutan dan kecemasan didistribusikan secara difus ke seluruh otak depan limbik dan bahwa ekspresi mereka merekrut serangkaian perilaku yang berbeda di bawah kondisi lingkungan yang menimbulkan kecemasan atau ketakutan yang berbeda.

Sebuah analisis rinci kecemasan dan respon ketakutan pada tingkat neuroanatomi telah dilakukan dalam serangkaian percobaan menggunakan model respon terkejut (Davis et al. 1997).

Para penulis ini menggambarkan struktur limbik yang membedakan potensi ketakutan dari kejutan ringan atau potensi CRF. Struktur ini, bagaimanapun, tidak mempengaruhi perilaku cemas pada labirin elevasi-plus, yang pada gilirannya sangat rentan terhadap lesi septum lateral (Gambar 1).

Diferensiasi lain juga dapat dibuat berkaitan dengan input talamus dan kortikal yang memberikan informasi sensorik kepada struktur limbik ini.

Misalnya, sementara amigdala basolateral menerima proyeksi pendengaran dan visual dari talamus dan korteks perirhinal, input telensefalik utama dari septum lateral disediakan oleh hipokampus, yang penting untuk memproses rangsangan spasial dan kontekstual dan menerima serat kortikal dari saraf entorhinal. korteks.

Oleh karena itu, baik lesi fimbria-fornix atau septum lateral dapat mengganggu kecemasan plus labirin yang meningkat. Mempertimbangkan disosiasi yang luar biasa antara kecemasan dan ketakutan di antara struktur .

Mekanisme Molekuler Kecemasan dan Ketakutan

Keseimbangan antara aktivitas rangsang, glutamatergik, dan penghambatan, neuron GABA-ergic sangat penting untuk ekspresi kecemasan (Clement dan Chapouthier 1998).

Blokade reseptor NMDA atau AMPA kainate mencegah respons kecemasan dan ketakutan. Sebaliknya, blokade reseptor GABA, khususnya reseptor GABA-A, meningkatkan kecemasan sedangkan aktivasi situs benzodiazepin dari reseptor GABA-A mengurangi kecemasan.

Sampai saat ini, agonis reseptor GABA-A, benzodiazepin, banyak digunakan dalam pengobatan gangguan kecemasan. Secara umum, aktivasi reseptor glutamat yang terlibat dalam kecemasan juga penting untuk pengkondisian rasa takut, sedangkan aktivasi reseptor GABA-A dan serotonergik 5-HT 1A yang mencegah kecemasan juga mencegah pengkondisian rasa takut. Hasil ini biasanya diamati tidak hanya setelah aplikasi obat sistemik, tetapi juga setelah suntikan lokal ke daerah otak yang secara berbeda memproses kecemasan dan ketakutan.

Dengan demikian, munculnya kecemasan dan ketakutan yang terkondisi tampaknya tidak dapat dibedakan bergantung pada transmisi asam amino rangsang dan penghambatan.

Namun, kami baru-baru ini menunjukkan bahwa dalam area otak yang ditentukan, tindakan peptidergic dapat secara berbeda mempengaruhi kecemasan dan pembelajaran yang diukur sebagai ketakutan terkondisi.

Tak lama setelah pengalaman stres, hewan merespon dengan gairah umum dan kecemasan, sedangkan di lain waktu merespon dengan peningkatan pembelajaran asosiatif rangsangan permusuhan tertentu (Radulovic et al. 1999).

Dengan demikian, aksi peptidergic di dalam otak merespons dengan pola waktu regional yang berbeda setelah stres.

Selanjutnya, tanpa mempengaruhi kecemasan, CRF meningkatkan pengkondisian rasa takut melalui reseptor CRF hippocampal 1 sedangkan merusak pengkondisian rasa takut melalui reseptor CRF septum lateral 2. Bahkan dalam sistem reseptor 2 CRF, perbedaan yang luar biasa diamati. Dengan demikian, reseptor CRF 2 septal memediasi kecemasan yang disebabkan oleh stres (Radulovic et al. 1999), sedangkan reseptor CRF non-septal 2 menurunkan kecemasan awal. Peningkatan kecemasan pada tikus jantan yang kekurangan reseptor CRF 2 disertai di beberapa area otak dengan penurunan yang signifikan dari CREB terfosforilasi (protein pengikat elemen responsif cAMP), yang berfungsi sebagai aktivator transkripsi. Jadi, tampaknya berdasarkan pengamatan ini bahwa keberhasilan mengatasi stimulus stres terkait—setidaknya pada tikus yang diselidiki—dengan fosforilasi CREB yang ditingkatkan (Kishimoto et al. 2000).

Perspektif 

Upaya penelitian yang signifikan ditujukan pada penjelasan korelasi biologis perilaku dengan tujuan untuk secara mendasar memahami prinsip-prinsip dasar fungsi otak yang lebih tinggi dan akhirnya gangguan emosional dan kognitif. Secara khusus, gangguan kecemasan menunjukkan peningkatan insiden.

Kecemasan atau fobia yang mengambang bebas terjadi tanpa adanya asosiasi yang spesifik atau sesuai, dan ini dan bentuk-bentuk kecemasan klinis lainnya mewakili keadaan kronis pada manusia. Kronisitas gangguan ini sebagian besar merusak penggambaran mekanisme molekuler yang secara kausal terkait dengan kecemasan dari perubahan molekuler sekunder kompensasi.

Oleh karena itu, percobaan hewan yang menangani kecemasan akut dapat memberikan wawasan yang tidak ambivalen tentang mekanisme genetik, seluler, dan biokimia yang mendasari induksi dan penghentian perilaku cemas dalam sistem saraf.

Penjelasan mekanisme ini dapat memfasilitasi pendekatan terhadap keadaan kecemasan kronis pada manusia.

Perkembangan obat ansiolitik yang menarik dapat dihasilkan dari penelitian biologi sel tentang mekanisme transduksi yang memberikan peran pada fosforilasi CRF dan CREB dalam mengatasi kecemasan.