Karena perkembangan sejarah, klasifikasi ketat untuk semua agen yang tersedia dengan sifat antidepresan belum disepakati. Upaya klasifikasi awal difokuskan pada struktur kimia obat. Klasifikasi terbaru menekankan profil farmakologis obat.

Pendekatan terakhir ini memiliki relevansi klinis yang lebih besar, karena menggambarkan situs target utama dalam sistem saraf pusat (misalnya protein pengangkut atau berbagai subtipe reseptor), memungkinkan prediksi yang lebih baik dari aplikasi klinis potensial dan profil efek samping obat. 

Sebagai hasil dari kedua pendekatan, banyak dokter saat ini membedakan kelompok antidepresan berikut: (a) inhibitor monoaminooksidase (MAOI), (b) antidepresan trisiklik (TCA), (c) inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI), dan (d) antidepresan dengan profil farmakologis yang berbeda.

Sejarah

MAOI

Iproniazid dan prekursornya isoniazid telah dikembangkan di laboratorium perusahaan HoffmannLa Roche terutama sebagai agen antituberkulosis.

Sebagai konsekuensi dari pengamatan kasuistik pada sifat peningkatan suasana hati dari iproniazid, efek ini pertama kali dikonfirmasi oleh Loomer dan rekan (1957) dalam uji klinis.

Namun, hepatotoksisitas yang signifikan diamati selama pengobatan iproniazid. Perkembangan selanjutnya dari obat yang menghambat sistem MAO menyebabkan pengenalan isocarboxazid, phenelzine dan tranylcypromine sebagai inhibitor MAO yang ireversibel.

Penggunaannya telah dibatasi karena kemungkinan krisis hipertensi setelah konsumsi makanan yang mengandung tiramin dalam jumlah besar, memaksa pasien untuk mengikuti pembatasan diet selama farmakoterapi dengan obat ini.

Hal ini menyebabkan pengembangan MAOI reversibel seperti moclobemide, yang tidak lagi memerlukan pembatasan diet.

TCA

Setelah penemuan efek antipsikotik klorpromazin pada tahun 1952, senyawa G22355, yang kemudian disebut imipramine, dikembangkan di laboratorium perusahaan Geigy. Imipramine adalah turunan dari klorpromazin dan pertama kali diuji dalam uji klinis pada skizofrenia.

Sementara tidak ada efek antipsikotik relevan yang dicatat, efek peningkatan suasana hati pada pasien dengan sindrom depresi yang terjadi bersamaan diamati.

Pada titik ini, baik perusahaan maupun peneliti klinis Kuhn memutuskan untuk menguji imipramine pada pasien dengan depresi sebagai antidepresan potensial.

Hasil uji klinis pertama kali diterbitkan pada tahun 1957, dan masih merupakan dokumen luar biasa dari pengamatan klinis yang terampil, karena laporan tersebut berisi banyak rincian tentang efek antidepresan imipramine yang masih berlaku sampai sekarang (Kuhn 1957).

Berbagai senyawa yang secara kimiawi terkait dengan imipramine telah dikembangkan. Mereka semua berbagi struktur kimia dasar tricyclus.

Penelitian selanjutnya mengungkapkan bahwa dalam banyak kasus, sementara struktur basal trisiklik dipertahankan, perubahan kecil pada rantai sampingnya menghasilkan profil farmakologis obat yang sangat berbeda.

Maprotilin senyawa kimia terkait, sering disebut tetrasiklik, dikembangkan sebagai konsekuensi dari variasi sistematis struktur trisiklik.

Dari tahun 1960-an hingga 1980-an, TCA adalah kelompok antidepresan yang mendominasi dalam praktik klinis di seluruh dunia.

Karena banyak senyawa TCA menginduksi efek samping yang substansial, mereka secara bertahap kehilangan dominasinya dengan ketersediaan SSRI selama tahun 1990-an.

SSRI

Pada 1970-an, atas dasar peningkatan pengetahuan tentang mekanisme aksi MAOI dan TCA, model patofisiologi depresi diusulkan.

Akibatnya, antidepresan potensial dengan efek reseptor neurotransmitter yang lebih spesifik dikembangkan.

Menurut hipotesis deplesi norepinefrin dari depresi, obat-obatan untuk secara selektif mempotensiasi neurotransmisi noradrenergik pusat dikembangkan.

Di sisi lain, berbagai TCA yang tersedia diteliti untuk potensi penghambatan reuptake serotonin. Clomipramine terbukti memiliki efek terkuat pada penghambatan reuptake serotonin; namun, zat tersebut tidak secara selektif menghambat transporter serotonin tetapi juga menunjukkan efek pada norepinefrin.

Selanjutnya, dalam kolaborasi antara perusahaan farmasi (Astra) dan tim peneliti Carlson di Swedia, zimelidin SSRI pertama dikembangkan. Hasil pertama dari uji klinis pada zimelidin diterbitkan pada tahun 1977 (Benkert et al. 1977).

Namun, obat antidepresan tersebut harus ditarik dari pasaran karena munculnya efek samping neurologis.

Pada 1980-an, fluoxetine (‘Prozac’), SSRI yang dikembangkan oleh Eli-Lilly Company, tersedia di AS. Pengenalan obat ini merupakan terobosan SSRI dalam pengobatan depresi. Strategi pemasaran yang sukses dan toksisitas fluoxetine yang rendah dapat menjelaskan spektrum indikasi yang luas untuk obat ini.

Resep fluoxetine pada pasien dengan gangguan kepribadian dan, akhirnya, se dari Prozac oleh orang sehat untuk meningkatkan kesejahteraan umum mereka, menyebabkan diskusi berkelanjutan mengenai penerimaan apa yang disebut obat ‘gaya hidup’. 

Pada tahun-tahun berikutnya, empat SSRI tambahan disetujui: fluvoxamine, paroxetine, sertraline, dan citalopram. 

Dua zat terakhir memiliki farmakokinetik yang menguntungkan dan risiko rendah untuk interaksi obat-obat-masalah yang menjadi semakin penting pada 1990-an.

Antidepresan

Dengan Profil Farmakologis Berbeda Pengenalan antidepresan selektif mengurangi tingkat efek samping yang tidak diinginkan.

Selektivitas yang lebih tinggi dari obat ini, bagaimanapun, tidak disertai dengan kemanjuran yang lebih tinggi.

Oleh karena itu, penelitian dan pengembangan obat difokuskan pada senyawa yang memberikan efeknya pada reseptor neurotransmitter yang berbeda dan saling terkait di otak untuk meningkatkan manfaatnya: rasio risiko berdasarkan penalaran teoretis tentang profil efek dan efek samping yang diantisipasi.

Dorongan untuk mengembangkan antidepresan yang sangat selektif yang menargetkan satu jenis reseptor neurotransmitter atau transporter telah berakhir.

Obat yang sangat efektif dan dapat ditoleransi dengan baik seperti mirtazapine dan venlafaxine adalah contoh dari strategi baru desain obat.

Agak independen dari garis kemajuan ini, herbal St. John’s Wort telah mencapai popularitas besar di seluruh dunia, berdasarkan toksisitas obat yang rendah, penerimaannya yang tinggi, dan kemanjuran yang terbukti dalam pengobatan depresi ringan hingga sedang. Mekanisme aksi yang tepat tidak sepenuhnya diketahui.

Mekanisme Kerja Antidepresan

Ada banyak bukti bahwa banyak antidepresan memfasilitasi neurotransmisi dari satu atau lebih monoamina—serotonin, norepinefrin, atau dopamin.

Efek ini tampaknya dimediasi oleh mekanisme yang berbeda: (a) blokade satu atau lebih jenis transporter monoamina sinaptik; (b) blokade enzim yang menonaktifkan monoamina; (c) stimulasi dan atau blokade subtipe reseptor.

Blokade Satu atau Lebih Jenis Pengangkut Monoamina Sinaptik

Pengangkut monoamina sinaptik adalah struktur protein yang secara cepat mengambil molekul neurotransmitter yang dilepaskan dari celah sinaptik ke dalam neuron asal.

Dengan secara khusus memblokir transporter, pengambilan kembali neurotransmitter terhambat, sehingga meningkatkan ketersediaannya di sinaps.

Contoh senyawa yang secara dominan atau selektif menghambat pengambilan kembali serotonin adalah SSRI yang tercantum di atas, atau senyawa trisiklik clomipramine.

Obat yang secara dominan atau selektif menghambat pengambilan kembali norepinefrin adalah reboxetine, dan senyawa trisiklik desipramine dan nortriptyline.

Banyak antidepresan memblokir transporter serotonin dan norepinefrin, kurang lebih dengan potensi yang sama, mis. imipramine, amitriptyline, doxepine, milnacipran, atau venlafaxine.

Contoh inhibitor reuptake dopamin adalah bupropion (juga mempengaruhi serapan norepinefrin), atau amineptine.

Blokade

Enzim yang Menonaktifkan Monoamina Enzim utama yang relevan dalam konteks ini adalah MAO. Isoformnya MAO-A menurunkan terutama serotonin dan norepinefrin, sementara MAO-B terutama memetabolisme dopamin. MAO dapat diblokir secara ireversibel dan tidak selektif oleh senyawa seperti phenelzine atau tranylcypromine.

Inhibitor MAO-A reversibel seperti moclobemide secara selektif memblokir metabolisme serotonin dan norepinefrin dalam rentang terapeutik. Inhibitor MAO-B selektif belum terbukti secara konsisten sebagai antidepresan.

Stimulasi dan atau Blokade Subtipe Reseptor

Dalam kategori ini, berbagai senyawa dengan cara kerja yang berbeda disebutkan. Dari senyawa trisiklik, trimipramine memblokir reseptor dopamin D2, alfa-1-adrenergik H1-histaminergik dan muskarinik tanpa efek substansial pada transporter monoamina. Mirtazapine memblokir reseptor alfa-1 dan 2-adrenergik, serta reseptor histaminergik 5-HT dan 5-HT dan H1.

Nefazodone terutama memblokir reseptor 5-HT, dengan penghambatan yang lemah dari serapan serotonin dan norepinefrin.

Profil farmakologis dari sebagian besar antidepresan telah dikarakterisasi dengan baik, memberikan penjelasan untuk beberapa efek akut dan berkepanjangan dari agen ini. Secara khusus, profil efek samping antidepresan dapat dengan mudah diturunkan dari profil farmakologisnya.

Namun, peningkatan fungsi monoaminergik yang didalilkan mungkin bukan satu-satunya atau bahkan faktor penting yang menjelaskan mengapa antidepresan bekerja.

Profil farmakologis suatu obat tidak cukup menjelaskan sifat antidepresannya. Hal ini dibuktikan dengan temuan berikut: (a) Situs target farmakologis dalam SSP terpengaruh dalam beberapa menit setelah pemberian obat.

Banyak efek samping dari agen ini terjadi pada awal pengobatan, dalam korelasi waktu yang baik dengan pemberian obat.

Namun, hampir semua antidepresan memerlukan beberapa hari hingga minggu untuk aplikasi reguler sampai efek terapeutik penuhnya terlihat secara klinis. (b) Farmakologi lainnya yang bertindak sebagai inhibitor reuptake monoamine yang sebanding dengan obat antidepresan yang disebutkan di atas belum ditemukan memiliki sifat antidepresan yang meyakinkan (misalnya, kokain, amfetamin). (c) Obat-obatan tanpa efek primer pada tempat monoamina juga dapat memiliki efek antidepresan, seperti antagonis substansi P atau antagonis CRF.

Beberapa hipotesis telah dikembangkan untuk menjelaskan keterlambatan efek antidepresan penuh. Telah didalilkan bahwa efek antidepresan pada situs target utama mereka (reseptor atau transporter sebagai pembawa pesan pertama) menginduksi efek sekunder, misalnya, perubahan adaptasi dalam transduksi sinyal intraseluler pada tingkat pembawa pesan kedua (seperti sistem adenilat siklase) atau ekspresi gen.

Hal ini dapat menyebabkan perubahan sensitivitas reseptor (seperti yang dijelaskan untuk penurunan regulasi reseptor beta-adrenergik atau penurunan sensitivitas reseptor serotonergik, seperti reseptor 5-HT).

Perubahan sintesis faktor neurotropik yang diturunkan dari otak dan atau perubahan sumbu hipotalamus-hipofisis dapat mewakili jalur di mana antidepresan akhirnya mengerahkan efek terapeutiknya.

Perubahan dalam sintesis struktur protein mungkin menjelaskan jeda waktu yang dibutuhkan antidepresan untuk mengembangkan efek terapeutik penuhnya pada suasana hati dan afek.

Indikasi

Saat ini, banyak obat dengan efek antidepresan juga telah dievaluasi sebagai agen yang efektif dalam beberapa indikasi, yang diuraikan secara singkat di bawah ini.

Gangguan Depresi

Indikasi klasik untuk TCA, MAOI, SSRI dan antidepresan lainnya adalah episode depresi (misalnya, depresi berat).

Penggunaannya adalah pengobatan pilihan pada depresi sedang atau berat. Antidepresan efektif baik dalam pengobatan akut maupun dalam mencegah kekambuhan depresi unipolar selama pengobatan jangka panjang (fase lanjutan atau pemeliharaan, setelah gejala akut diobati secara efektif).

Beberapa penulis telah menemukan bahwa episode depresi dengan fitur melankolis lebih mungkin untuk merespon pengobatan obat daripada psikoterapi. Apa yang disebut episode depresi atipikal dilaporkan lebih cenderung merespons MAOI (dan mungkin SSRI ) daripada TCA seperti imipramine. 

Dalam pengobatan depresi psikotik, kombinasi antidepresan dengan antipsikotik diperlukan. Berlawanan dengan kepercayaan sebelumnya, keadaan depresi ringan hingga sedang yang berlangsung lama, yang saat ini diberi label sebagai distimia, juga merespon dengan baik terhadap pengobatan obat antidepresan di sebagian besar kasus.

Pada gangguan bipolar, penggunaan antidepresan selama episode depresi dapat memicu peralihan ke keadaan manik; oleh karena itu penggunaannya dalam indikasi ini saat ini menjadi bahan perdebatan. 

Gangguan Panik

Dimulai dengan TCA seperti imipramine atau clomipramine, berbagai obat antidepresan telah terbukti menjadi pengobatan yang efektif pada gangguan panik dengan atau tanpa agorafobia.

Saat ini, SSRI adalah pengobatan pilihan dalam indikasi ini, jika pengobatan dengan antidepresan ditetapkan. SSRI telah menunjukkan sifat ansiolitik yang meyakinkan dalam kombinasi dengan profil efek samping yang menguntungkan untuk sebagian besar pasien.

Obsessi e-compulsive Disorder (OCD)

Gangguan yang sering kronis dan melumpuhkan ini, ditandai dengan pikiran yang mengganggu atau kompulsi berulang yang sering memakan waktu dan dapat sangat mengganggu fungsi individu, tampaknya merespons secara selektif terhadap senyawa seperti clomipramine atau SSRI yang bertindak sebagai inhibitor reuptake serotonin dominan atau selektif, karena inhibitor reuptake norepinefrin atau MAOI belum secara konsisten menunjukkan efek terapeutik dalam indikasi ini.

Gangguan Kecemasan Umum Dalam pengobatan gangguan kecemasan kronis yang ditandai dengan gejala kecemasan yang meningkat dan berkurang dan kekhawatiran yang berlebihan, beberapa antidepresan seperti SSRI atau venlafaxine telah menunjukkan efek menguntungkan dalam mengurangi gejala kecemasan kognitif pada khususnya.

Fobia Sosial

MAOI dan SSRI adalah pengobatan yang efektif untuk gangguan ini, yang ditandai dengan kecemasan yang nyata dalam situasi sosial, di mana individu terpapar pada orang yang tidak dikenal atau kemungkinan diawasi oleh orang lain.

Bulimia Nervosa

Gangguan ini, dengan episode berulang dari pesta makan berlebihan, kehilangan kendali, impuls makan berlebihan, dan perilaku kompensasi yang tidak tepat untuk mencegah penambahan berat badan, juga dapat dipengaruhi secara menguntungkan oleh antidepresan.

Frekuensi pesta dan perilaku membersihkan secara khusus dapat dikurangi secara signifikan dengan perawatan teratur.

Sindrom Pramenstruasi

Gejala ketegangan, disforia, dan iritabilitas, disertai dengan berbagai keluhan somatik dan terjadi selama fase luteal akhir dari siklus menstruasi, dapat diobati secara efektif dengan pemberian SSRI atau clomipramine secara terus menerus atau intermiten.

Seperti dalam kasus OCD, ada bukti bahwa hanya inhibitor reuptake serotonin dominan atau selektif yang efektif dari spektrum obat antidepresan.

Indikasi Lebih Lanjut

Antidepresan juga telah didemonstrasikan Dinyatakan memiliki nilai terapeutik dalam pengobatan sindrom nyeri dari berbagai etiologi, dalam profilaksis migrain, dalam pengobatan gangguan stres pasca-trauma, pengobatan anak-anak dengan enuresis atau sindrom defisit perhatian dan hiperaktif, atau pada pasien dengan narkolepsi (terutama clomipramine).

SSRI mungkin juga memiliki nilai terapeutik dalam mengobati ejakulasi dini, obesitas, atau serangan kemarahan yang terkait dengan gangguan mood atau kepribadian.

Pada gangguan kepribadian impulsif dan afektif tidak stabil (misalnya, gangguan kepribadian ambang) SSRI mungkin bermanfaat, sedangkan MAOI dapat membantu dalam gangguan kepribadian menghindar.

Prinsip Terapi

Jika pengobatan dengan obat antidepresan ditetapkan, dokter yang meresepkan dan pasien yang dirawat perlu mempertimbangkan beberapa pedoman umum, yang berlaku untuk sebagian besar indikasi yang telah dievaluasi agen ini: (a) Pengobatan dengan antidepresan umumnya memerlukan pengobatan terus menerus selama beberapa minggu secara teratur; asupan pada basis yang dibutuhkan umumnya tidak masuk akal. (b) Efek terapeutik umumnya berkembang secara bertahap selama pengobatan berkelanjutan dengan antidepresan.

Dalam sebagian besar kasus, diperlukan 2-3 minggu sampai lebih dari 50 persen pengurangan gejala tercapai. (c) Selama pengobatan, efek samping biasanya muncul sebelum efek terapeutik yang diinginkan mencapai maksimum.

Masalah khusus ini perlu diklarifikasi dengan pasien untuk memastikan kepatuhan terhadap pengobatan hingga titik remisi klinis. (d) Antidepresan perlu diberikan dalam dosis yang cukup tinggi untuk mencapai efek pengobatan yang optimal.

Dosis yang efisien untuk TCA biasanya berkisar antara 100 dan 300mg per hari. SSRI seperti citalopram, fluoxetine, atau paroxetine membutuhkan 20mg sehari, sertraline atau fluvoxamine setidaknya 50mg sehari.

Bergantung pada profil efek samping obat, pengobatan awal memerlukan peningkatan dosis bertahap hingga dosis efektif tercapai (untuk TCA, dosis awal yang direkomendasikan adalah 25-50mg per hari; SSRI biasanya dapat dimulai dengan dosis efektif minimal).

Setelah remisi tercapai, umumnya dianjurkan untuk mempertahankan dosis efektif selama setidaknya beberapa minggu atau bulan untuk mencegah terulangnya gejala atau kambuh.

Dalam kasus yang diketahui berisiko tinggi untuk kambuh, perawatan lanjutan selama bertahun-tahun diperlukan.

Menggabungkan pengobatan obat antidepresan dengan psikoterapi (terutama terapi kognitif-perilaku atau interpersonal) biasanya memberikan manfaat tambahan bagi pasien; kedua pendekatan tersebut tidak bertentangan. Antidepresan tidak memiliki sifat adiktif.

Masalah yang Dapat Disengketakan

Etika, Metodologis, Klinis Terlepas dari efek menguntungkan yang diterima secara luas dari antidepresan, ada perdebatan yang sedang berlangsung tentang bagaimana efek dan manfaat ini dapat dinilai.

Standar emas ilmiah yang ditetapkan selama periode sekitar 50 tahun, dan mewakili dasar persetujuan obat antidepresan baru oleh otoritas hukum, adalah untuk mengasumsikan kemanjuran antidepresan jika mereka jelas lebih unggul daripada plasebo dalam setidaknya dua uji coba terkontrol secara acak yang dilakukan dengan baik.

Masalah etika terutama terkait dengan penggunaan plasebo dalam uji coba penting tersebut. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa tingkat bunuh diri dan kematian pada pasien yang diobati dengan plasebo dalam uji coba terkontrol secara acak tidak dapat dilihat dari pasien yang diobati dengan verum antidepresan (Khan et al. 2000).

Demonstrasi kemanjuran antidepresan dalam uji klinis terkontrol diperlukan tetapi tidak cukup untuk mengevaluasi terapi depresi berat dan gangguan terkait.

Fokus perhatian bergeser dari studi kemanjuran murni ke studi efektivitas antidepresan. Ini berarti mengajukan pertanyaan apakah pengobatan masih bekerja bila digunakan oleh rata-rata dokter dengan rata-rata pasien dalam pengaturan terapi rata-rata.

Selain itu, studi efisiensi sangat penting untuk menilai tingkat sumber daya yang diperlukan untuk menghasilkan manfaat yang wajar.

Penelitian pada antarmuka uji klinis dan studi efektivitas, termasuk studi utilitas biaya dan ekonometrika, sangat diperlukan untuk memperkirakan manfaat dan kekurangan terapi obat antidepresan yang tersedia (Wells 1999).

Bukti dari double-blind, uji coba terkontrol plasebo obat antidepresan dari semua kelas telah menunjukkan mereka efektif dalam mengurangi gejala di sekitar 60 sampai 75 persen pasien dengan depresi berat.

Sebaliknya, tingkat respons plasebo rata-rata 35 persen setelah satu bulan pengobatan. Namun, variabilitas yang sangat tinggi dari tanggapan verum dan plasebo membuat hampir tidak mungkin untuk memperkirakan dari satu penelitian ke penelitian lain atau dari hasil uji klinis ke situasi klinis nyata.

Variabilitas hasil studi ini dapat dikurangi dengan pemilihan pasien berdasarkan kriteria DSM-IV, dan oleh dokter yang terlatih pada skala penilaian depresi standar.

Pengurangan gejala setidaknya 50 persen, misalnya, dalam skor Skala Penilaian Depresi Hamilton, secara luas digunakan sebagai dipilih secara sewenang-wenang tetapi ukuran operasional dari respon pengobatan.

Namun, peningkatan 50 persen dapat meninggalkan banyak pasien dengan gejala yang signifikan, dan, secara paradoks, lebih sulit untuk mencapai respons 50 persen jika tingkat keparahan depresi dasar tinggi.

Akibatnya, kemanjuran obat antidepresan pada pasien dengan depresi ringan tidak mudah dibuktikan, meskipun sebagian besar pasien ini memerlukan pengobatan yang efektif. Efek obat antidepresi terlihat pada semua gejala depresi berat; namun, gejala vegetatif, misalnya, gangguan tidur dan kehilangan nafsu makan, seringkali paling cepat membaik.

Ketika hanya satu ukuran global yang digunakan untuk menilai keparahan atau perbaikan depresi, efek obat yang berbeda dan pola respons yang berbeda pada subkelompok pasien diabaikan.

Dengan demikian, metodologi yang digunakan untuk penilaian gejala dan perubahan gejala, serta distribusi gejala yang ada pada sampel pasien yang berbeda, dapat mempengaruhi hasil penelitian. 

Masih ada kekurangan penelitian yang mempertimbangkan masalah ini dan faktor lain yang berpotensi mempengaruhi respons pengobatan, misalnya, jenis kelamin, usia, atau kepribadian pasien. 

Selanjutnya, kemanjuran antidepresan sering dikacaukan dengan waktu perbaikan. Masih ada kontroversi mengenai apakah beberapa antidepresan memberikan onset kerja yang lebih cepat atau tidak.

Pendekatan survival-analitik (Stassen et al. 1993), model pemulihan eksponensial (Priest et al. 1996), dan analisis pola (Quitkin 1999) adalah metode statistik untuk menilai dinamika diferensial perbaikan di bawah antidepresan.

Ada masalah klinis dan metodologis penting tambahan yang relevan dengan pengobatan dengan obat antidepresan.

Salah satu masalah ini adalah pertanyaan apakah pasien dengan depresi ringan atau sedang harus diobati secara farmakologis.

Masalah ini terkait dengan masalah skrining dan diagnosis yang andal. Ada kurangnya percobaan yang meyakinkan tentang efektivitas komparatif dan gabungan dari perawatan biologis dan psikologis dalam depresi.

Meskipun pengalaman panjang dalam penggunaan antidepresan dan psikoterapi, tidak ada standar evaluasi untuk masalah ini.

Kontroversi lain yang terkait langsung dengan kebijakan kesehatan mental adalah rekomendasi antidepresan untuk mencegah manifestasi gangguan depresi mayor pada tahap awal, ketika hanya gejala prodromal atau tunggal yang muncul.

Masalah ini juga mencakup resep antidepresan yang dipertanyakan untuk anak-anak dan remaja—bidang yang umumnya kurang diselidiki.

Pencegahan sekunder, yaitu mengurangi risiko kekambuhan dan kronisitas gangguan depresi, juga menimbulkan pertanyaan tentang berapa lama antidepresan harus diresepkan setelah remisi gejala target.

Penggunaan profilaksis antidepresan yang berpotensi menguntungkan ditantang oleh risiko memicu peralihan ke keadaan manik, terutama pada gangguan bipolar. Studi tegas diperlukan untuk menunjukkan antidepresan mana yang memiliki risiko terendah untuk perubahan suasana hati dan percepatan fase.

Kesimpulan dan Prospek Masa Depan

Saat ini, armamentarium terhormat untuk pengobatan gangguan depresi sudah dekat, dan antidepresan berdiri di garis depan.

Bila digunakan secara memadai, obat antidepresan yang tersedia efektif dalam mengurangi beban biaya, penderitaan, penderitaan, dan kematian yang sangat besar.

Meskipun kemajuan luar biasa di bidang obat antidepresan tujuan akhir belum tercapai. Tujuan utama terapi obat antidepresi tetap sebagai berikut: (a) untuk mengurangi dan pada akhirnya menghilangkan semua tanda dan gejala sindrom depresi pada sebagian besar pasien dalam waktu sesingkat mungkin; (b) untuk mengembalikan fungsi pekerjaan dan psikososial ke keadaan tanpa gejala; (c) untuk melemahkan dan pada akhirnya menghilangkan risiko kekambuhan, kekambuhan, dan kronisitas. 

Masih ada kebutuhan mendesak untuk mengembangkan perawatan baru dan lebih baik untuk depresi, termasuk obat-obatan dan perawatan biologis lainnya, strategi psikoterapi, dan kombinasi dari beberapa atau semua ini.

Manfaat memiliki beragam obat antidepresan dan pilihan pengobatan lainnya didasarkan pada bukti bahwa mungkin ada berbagai bentuk penyakit, yang merespons mekanisme aksi yang berbeda. 

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengembangkan prediktor respon diferensial untuk menyesuaikan pengobatan antidepresan dengan kebutuhan pasien individu (Preskorn 1994).

Depresi adalah—di antara gangguan neurologis dan psikiatri lainnya—saat ini merupakan penyakit yang dapat diobati, tetapi masih sedikit dipahami.

Sejak awal, sejarah pengobatan obat antidepresi disertai dengan harapan para ilmuwan bahwa pengetahuan tentang mekanisme kerja antidepresan akan mengarah pada wawasan yang lebih luas tentang sifat biologis penyakit yang diobati.

Faktanya, kemajuan dalam penelitian tentang antidepresan memiliki dampak besar pada psikiatri biologis.

Namun, masih kurangnya pengetahuan tentang pemahaman molekuler tentang etiologi dan patofisiologi depresi, dan mekanisme kerja obat antidepresan yang kompleks masih membingungkan. 

Terlepas dari keragaman kimia dan farmakologis dari obat antidepresan yang tersedia saat ini, mereka memiliki beberapa kesamaan.

Perbedaan antara obat antidepresan terletak terutama pada efek samping, tolerabilitas, dan potensi interaksi farmakokinetik.

Mengenai mekanisme aksi keragaman antidepresan yang tersedia, jalur umum terakhir kemungkinan akan terlibat. Sebuah modulasi dari sejumlah jenis reseptor neurotransmiter yang berbeda tampaknya berkontribusi pada efek jangka panjang antidepresan, dalam banyak kasus terlepas dari efek akut dari keragaman obat yang tersedia pada sistem tertentu.

Pada tingkat tindakan yang lebih tinggi, efek bersama dari antidepresan yang berbeda pada sistem pembawa pesan kedua dan ekspresi gen dapat diasumsikan tetapi data spesifik tidak tersedia.

Misalnya, cross-talk aktif antara reseptor serotonergik dan noradrenergik yang dapat dimodulasi oleh protein kinase telah ditunjukkan.

Lebih lanjut, kemungkinan adanya hubungan antara reseptor glukokortikoid sentral dan sistem reseptor neurotransmiter.

Kandidat baru yang menjanjikan dari mekanisme aksi alternatif untuk obat antidepresi termasuk antagonis reseptor substansi P (neurokinin I ) (Kramer et al. 1998), agonis Y neuropeptida (Stogner dan Holmes 2000), dan antagonis reseptor hormon pelepas kortikotropin (CRH-R). (Holsboer 1999). 

Meskipun hasil awal yang menggembirakan dari penelitian pada hewan dan manusia, kesimpulan tegas mengenai keamanan dan kemanjuran prinsip-prinsip terapi baru ini belum dapat ditarik.

Pengembangan obat antidepresi yang rasional di masa depan diperkirakan akan dipandu oleh alat-alat penemuan obat modern, yang terdiri dari: (a) pemahaman genetik tentang depresi dan faktor-faktor yang mempengaruhi lingkungan; (b) model hewan yang secara dekat mencerminkan patofisiologi tanda dan gejala depresi; (c) model seluler kompleks dengan pemancar kloning dan reseptor neuropeptida; (d ) pemahaman tingkat atom rinci dari molekul target di mana obat dimaksudkan untuk bertindak (Cooper et al. 1996).

Teknik pencitraan otak dan metodologi genetika molekuler tidak hanya akan memperluas pengetahuan kita tentang manifestasi biologis dari gangguan depresi. Teknik-teknik ini juga akan semakin membantu dalam memantau dan memahami efek biologis antidepresan dalam ivo.

Tampaknya tidak terlalu optimis untuk berharap bahwa dengan kemajuan pesat penelitian genetik dan molekuler, patofisiologi inti gangguan depresi dapat dijelaskan dalam waktu dekat.

Pencapaian ini saja dapat memberikan alasan untuk terapi kausal depresi dan gangguan terkait, dan untuk obat antidepresan yang dirancang secara logis dengan keunggulan terapeutik yang jelas dibandingkan yang tersedia saat ini.

Keunggulan di masa depan harus dipahami tidak hanya dalam hal kemanjuran yang lebih tinggi, tetapi juga berkaitan dengan toksisitas yang lebih rendah, tolerabilitas subjektif yang lebih baik dan kepatuhan pengobatan, peningkatan hasil fungsional, dan kualitas hidup.

Semakin banyak bukti yang tersedia harus berfungsi sebagai dasar untuk resep obat tertentu untuk pasien tertentu. Masalah kesehatan mental jangka panjang untuk pengembangan antidepresan yang lebih baik harus menjadi pengurangan biaya yang efektif dari kecacatan pasien, morbiditas, dan mortalitas yang disebabkan oleh depresi dan gangguan terkait.